何為“有條件批準(zhǔn)”

 

　　“九期一”用于治療阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆癥，是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。數(shù)據(jù)顯示，全球每3秒鐘就有一位癡呆癥患者產(chǎn)生，全球目前至少有5000萬癡呆患者，預(yù)計(jì)2050年這個(gè)數(shù)字將達(dá)到1.52億，其中60%至70%為阿爾茨海默病患者。

 

　　然而，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病100多年來，全球用于臨床治療的藥物只有5款，分別是他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、氫溴酸加蘭他敏、美金剛。過去20多年，全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)藥物，但均以失敗告終。

 

　　在此背景下，“九期一”橫空出世。這款被視為中國科學(xué)家原創(chuàng)、中國企業(yè)投入、擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，是自2003年以來全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的新藥。

 

　　“治療阿爾茨海默病是世界醫(yī)學(xué)難題，中國能在全世界17年來無新藥獲批的背景下取得這樣的原創(chuàng)性成果，非常難能可貴。”中華醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長、中國工程院院士楊寶峰說。

 

　　不過，爭(zhēng)議也一同而來。其中一個(gè)爭(zhēng)議焦點(diǎn)即國家藥品監(jiān)督管理局的“有條件批準(zhǔn)”。

 

　　“之所以‘有條件批準(zhǔn)’，是由于當(dāng)初向國家藥監(jiān)局遞交所有臨床資料時(shí)，其中一份大鼠104周致癌毒性試驗(yàn)報(bào)告沒交上。這是國家新藥審批申報(bào)過程中必須要有的程序。”耿美玉說，當(dāng)時(shí)整個(gè)試驗(yàn)已經(jīng)完成，但還有一份大鼠致癌性報(bào)告未出來，國家藥監(jiān)局要求3個(gè)月內(nèi)把該報(bào)告再提交上去，否則就取消新藥證書資格。

 

　　“上個(gè)月也就是12月26日，我們已經(jīng)把試驗(yàn)報(bào)告提交了，該報(bào)告顯示‘九期一’沒有任何致癌風(fēng)險(xiǎn)。”耿美玉稱。

 

　　作用機(jī)制是否“靠譜”

 

　　備受爭(zhēng)議的另一個(gè)焦點(diǎn)，是“九期一”的作用機(jī)制。有學(xué)者指出，耿美玉作為通訊作者的文章“號(hào)稱其發(fā)明的藥物GV-971能夠通過腸道菌群治療小鼠的阿爾茨海默癥”，“不造假是不可能的”。

 

　　“科學(xué)發(fā)現(xiàn)往往伴隨著質(zhì)疑。在科學(xué)證偽過程中，需要用更多臨床數(shù)據(jù)說話。”耿美玉說。

 

　　據(jù)了解，“九期一”是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是全球首個(gè)靶向腦—腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。其通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物異常增多，減少外周及中樞炎癥，從而改善認(rèn)知功能障礙。

 

　　“2015年，國際上關(guān)于腸道菌群和大腦疾病、腸道菌群和慢性復(fù)雜疾病的假說開始流行。我們將研究重點(diǎn)聚焦到‘九期一’是否可以通過腸道菌群發(fā)揮作用上。”耿美玉說，過去4年，團(tuán)隊(duì)50多人先后用2700多只老鼠做了23次試驗(yàn)。“我們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病不僅是大腦的神經(jīng)退行性疾病，更是腸道菌群失衡導(dǎo)致全身系統(tǒng)混亂的免疫系統(tǒng)性疾病。這最終導(dǎo)致了神經(jīng)炎癥和老年癡呆的發(fā)生。”耿美玉稱。

 

　　這也得到了國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)終生成就獎(jiǎng)獲得者、美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心盧魯沃腦健康中心主任杰弗里·卡明斯的認(rèn)同。

 

　　杰弗里·卡明斯表示，“腸道菌群失調(diào)會(huì)加速阿爾茨海默病惡化，菌群失調(diào)和腦炎癥之間的關(guān)系在眾多神經(jīng)退性疾病，比如帕金森病、精神分裂癥、自閉癥、肌萎縮癥等方面都有相應(yīng)的作用。”神經(jīng)炎癥已成為治療阿爾茨海默病的一個(gè)主要靶點(diǎn)，一些項(xiàng)目正在研發(fā)減輕中樞炎癥的藥物。

 

　　臨床時(shí)間是否太短

 

　　“九期一”獲批后，有關(guān)三期臨床試驗(yàn)時(shí)長太短的質(zhì)疑也較多。有學(xué)者認(rèn)為，“36周太短了，可能需要服用藥物兩年（104周）以得到更明確的效果”。

 

　　對(duì)此，“九期一”中國三期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心教授肖世富解釋，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度和發(fā)展階段，治療阿爾茨海默病的臨床研究分為對(duì)癥治療研究和阻止或延緩病程進(jìn)展的研究，每一類研究都有相應(yīng)的試驗(yàn)指導(dǎo)原則。

 

　　“所有藥物研發(fā)都是先對(duì)癥研究，根據(jù)中國新藥審批原則，對(duì)于輕中度阿爾茨海默病，臨床二期研究時(shí)間至少3個(gè)月，臨床三期至少6個(gè)月。我們的二期研究做了6個(gè)月，三期做了9個(gè)月，完全超過了新藥審批要求。”肖世富說，認(rèn)為“九期一”試驗(yàn)時(shí)長不夠，是因?yàn)橛腥藢⑵鋵?duì)比了另一類研究，而“九期一”目前則屬于對(duì)癥治療研究。

 

　　“有些藥企臨床試驗(yàn)3個(gè)月或6個(gè)月的時(shí)候，療效很微弱，需要將時(shí)間拉長到1年甚至兩三年。‘九期一’不需要那么長時(shí)間。”肖世富稱。

 

　　據(jù)介紹，“九期一”進(jìn)入臨床試驗(yàn)以來，先后有1199例中國受試者分別參加了一、二、三期臨床試驗(yàn)研究。其中，三期臨床試驗(yàn)由北京協(xié)和醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心牽頭組織的全國34家三級(jí)甲等醫(yī)院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。該藥也是阿爾茨海默病藥物領(lǐng)域全球首個(gè)長達(dá)9個(gè)月的純安慰劑對(duì)照研究。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，“九期一”有效率為78%，可以持續(xù)、明顯改善患者認(rèn)知功能，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

 

　　“臨床觀察，GV-971可以改善輕度阿爾茨海默病的認(rèn)知損害，并可能延緩疾病進(jìn)程。”“九期一”中國三期臨床主要牽頭研究者、北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)科教授張振馨說，不過由于“天花板效應(yīng)”，觀察時(shí)間不足，加上測(cè)量表對(duì)輕度患者不夠敏感，可能導(dǎo)致GV-971對(duì)輕度阿爾茨海默病的療效顯得不如中重度阿爾茨海默病。

 

　　“目前沒有足夠證據(jù)證明GV-971能根治阿爾茨海默病，有待延長給藥時(shí)間，調(diào)整劑量，進(jìn)行標(biāo)志物的研究，證實(shí)延緩疾病進(jìn)程。”張振馨表示。

 

　　上海綠谷制藥有限公司宣布，未來擬投入30億美元，支持“九期一”上市后真實(shí)世界研究、國際多中心三期臨床研究“綠色記憶”、擴(kuò)大適應(yīng)癥和機(jī)制深入研究等，以進(jìn)一步驗(yàn)證“九期一”臨床價(jià)值。

 

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